Compuestos antagonistas del receptor p2y12,composiciones y el uso de dichas composiciones para la elaboracion de medicamentos para inhibir la agregacion de plaquetas

Se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista del receptor P2Y12, que es para la elaboración de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades otrastornos asociados con la agregación de plaquetas, donde dicha cantidad es efectiva para unir los receptores P2Y12 a las plaquetas e inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP, y para el tratamiento de la trombosis. La composiciónfarmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista del receptor P2Y12, donde dicha cantidad es efectiva para unir los receptores P2Y12 a las plaquetas e inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP.También los compuestos antagonistas del receptor P2Y12 incluyen los compuestos de la fórmula general (1), o las sales de los mismos. También se presenta asimismo composiciones que comprenden mononucleósido polifosfatos y dinucleósido polifosfatos deacuerdo con la fórmula 1a y 1b. En la fórmula 1b: D1 = O o CH2; n y p =0, 1 o 2 de tal manera que la suma de n + p sea de 0 a 3, preferentemente 1 a 2 .A = M donde M = H+, NH4+, Na+ u otro contraión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable;X1 y X2 son independientemente O, NH, CH2, CHF, CHCI, CF2, CCI2; siempre que X1 y X2 no sean ambos O cuando n = 1, y X1 no sea O cuando n = 0, siempre que X2 sea independientemente O, CH2, CHF, CHCI, CF2, CCI2 cuando Y' = H; T1, V y W sonindependientemente O o S; Y' = H, OH o OR1; Z' = H, OH o OR2 donde R1 y R2 caen dentro de las definiciones de las fórmulas generales (2) y (3), con la condición de que por lo menos uno de Y' y Z' sea OR1 o OR2, respectivamente; R1 y R2 son residuosque están ligados directamente a los hidroxilos 2' y 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono de acuerdo con la fórmula (2), o ligados directamente a dos de los hidroxilos 2' y 3' de la furanosa o el carbociclo por medio deun átomo de carbono común de acuerdo con la fórmula 3. En la fórmula (2) O es el correspondiente oxígeno 2' y/o 3' de la furanosa o el carbociclo; C es el átomo de carbono; R5, R6 y R7 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilosustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porción definida de acuerdo con la formula (2) sea un éter; o bien R5 y R6 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido y R7 es alcoxi, cicloalcoxi,aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido de tal manera que la porción definida de acuerdo con la fórmula (2) sea un acetal o cetal acíclico; o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y R7es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porción definida de acuerdo con la fórmula (2) sea un éster o tioéster o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlacea C y R7 es amino o amino mono- o disustituido donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porción de acuerdo con la fórmula (2) sea un carbamato o tiocarbamato obien R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno, o azufre con doble enlace a C y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido, de tal manera que la porción de acuerdo con la fórmula (2) sea uncarbonato o tiocarbonato, o R7 no está presente y R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y tanto el oxígeno 2' como 3' de la furanosa se unen directamente a C para formar un carbonato o tiocarbonato cíclico; Enla fórmula (3) O representa los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo y los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo están ligados por un átomo de carbono común (C) para formar un acetal cíclico, un cetal cíclico o un ortoéster cíclico;en el caso de los acetales y cetales cíclicos, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, arilo sustituido, o pueden unirse para formar un anillo homocíclico o heterocíclico compuesto por3 a 8 átomos, en el caso de los ortoésteres cíclicos, R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, R9 es alquiloxi, cicloalquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxisustituido. B' es un residuo de purina, como en la fórmula (4), ligado por la posición 9, o un residuo de pirimidina, como en la fórmula (5), ligado por la posición 1. En las fórmulas (4) y (5) R10 y R14 representan hidroxi, oxo, amino, mercapto,alquiltio, alquiloxi, ariloxi, alquilamino, cicloalquilamino, aralquilamino, arilamino, diaralquilamino, diarilamino o dialquilamino, donde los grupos alquilo están optativamente ligados para formar un heterociclo o R10 y R14 representan acilamino,siempre que incorporen un residuo amino de la posición C-6 de la purina o la posición C-4 de la pirimidina o cuando R10 de una purina o R14 de una pirimidina tiene a nitrógeno como su primer átomo, R10 y R11 o R14 y R15 se unen para formar un anillode imidazol fusionado de 5 miembros (compuestos eteno), optativamente sustituido en el anillo de eteno con porciones alquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo de acuerdo con lo descripto anteriormente para R5-R9; J es carbono o nitrógeno, con lacondición de cuando es nitrógeno, R12 no esté presente; R11 es hidrógeno, O (derivados 1-óxido de adenina), o está ausente (derivados adenina); R15 es hidrógeno o acilo (por ejemplo, acetilo, benzoilo, fenilacilo, con o sin sustituyentes); o R12 eshidrógeno, alquilo, bromo, azido, alquilamino, arilamino o aralquilamino, alcoxi, ariloxi o aralquiloxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio, u omega-A(alquilo C1-6)B-, donde A y B son independientemente amino, mercapto, hidroxi o carboxilo; R13 eshidrógeno, cloro, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquiltio, ariltio o aralquiltio, donde el sustituyente en el azufre contiene hasta un máximo de 20 átomos de carbono, con o sin insaturación; R16 es hidrógeno, metilo, alquilo,halo, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquilo o alquinilo sustituido; siempre que, cuando R10 = NH2 u O, y cuando R5 y R6 juntos son oxígeno con enlace doble a C, luego R7 no sea igual a orto-metilaminobenzoilo; con la condición, además,de que cuando n=p=1, X2=CH2 y B'=adenosina, luego R1 y R2 no sean iguales a naftilenilmetilo, naftilenilmetileno o fenilmetileno. En la fórmula 1a: D1 y D2 son independientemente O o CH2; m y p = 0,1 o 2; n =0 o 1 de tal manera que la suma de m+n+psea de 1 a 5; X1, X2 y X3 son independientemente O, NH, CH2, CHF, CHCI, CF2, CCI2; T1, T2 V y W son independientemente O o S; M = H+, NH4+, Na+ u otro contraión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable; Y' = H, OH o OR1, Z' = OH o OR2, Z =OH o OR3; Y=H OH, o OR4, donde R1, R2, R3 y R4 caen bajo la definición de la fórmula general (2) o (3), siempre que por lo menos uno de Y', Z', Z e Y sea OR1, OR2, OR3 o OR4. R1 y R2 son residuos que están ligados directamente a los hidroxilos 2'y/o 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono de acuerdo con la fórmula (2), o ligados directamente a dos de los hidroxilos 2' y 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono común de acuerdo con lafórmula (3). En la fórmula (2): O es el correspondiente oxígeno 2' y/o 3' de la furanosa o el carbociclo; C es el átomo de carbono; R5, R6 y R7 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal maneraque la porción definida de acuerdo con la fórmula (2) sea un éter; o bien R5 y R6 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido oariloxi sustituido de tal manera que la porción definida de acuerdo con la fórmula (2) sea un acetal o cetal acíclico; o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y R7 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo,aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porción definida de acuerdo con la fórmula (2) sea un éster o tioéster o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace C, y R7 es amino o amino mono- odisustituido, donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porción de acuerdo con la fórmula (2) sea un carbamato o tiocarbamato, o bien R5 y R6 son consideradosjuntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido, de tal manera que la porción de acuerdo con la fórmula (2) sea un carbonato o tiocarbonato, o R7 noestá presente y R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y tanto el oxígeno 2' como 3' de la furanosa se unen directamente a C para formar un carbonato o tiocarbonato cíclico; siempre que, cuando m+n+p = 1, R16 =CH3 y R5 y R6 juntos son oxígeno con enlace doble a C, luego R7 no sea igual a CH3; siempre que, cuando m+n+p m= 3, B y B' = uridina y R5 y R6 juntos son oxígeno con enlace doble a C, luego R7 no sea igual a fenilo para Y' = OR1 y/o Y = OR4; En lafórmula (3): O representa los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo y los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo están ligados por un átomo de carbono común (C) para formar un acetal cíclico, un cetal cíclico o un ortoéster cíclico; enel caso de los acetales y cetales cíclicos, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, arilo sustituido, o pueden unirse para formar un anillo homocíclico o heterocíclico compuesto por 3a 8 átomos, en el caso de los ortoésteres cíclicos, R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, R9 es alquiloxi, cicloalquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxisustituido. B y B' son independientemente residuos de pirimidina, como en la fórmula (5), ligado por la posición 1: en la cual: R14 representa hidroxi, oxo, amino, mercapto, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, alquilamino, cicloalquilamino,aralquilamino, arilamino, diaralquilamino, diarilamino o dialquilamino, donde los grupos alquilo están optativamente ligados para formar un heterociclo o R14 representa acilamino, siempre que incorpore un residuo amino de la posición C-6 de lapurina o la posición C-4 de la pirimidina o cuando R14 de una pirimidina tiene a nitrógeno como su primer átomo R14 y R15 se unen para formar un anillo de imidazol fusionado de 5 miembros, optativamente sustituido en el anillo de eteno con porcionesalquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo de acuerdo con lo descripto anteriormente para R5-R9; R15 es hidrógeno o acilo o R16 es hidrógeno, metilo, alquilo, halo, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido; siempreque, cuando m+n+p =1, R8 y R9 no sean ambos CH3.